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X-SCID

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'''X-SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disorder)''' ist eine Form der Immundefekt Immunschwächekrankheit SCID, bei der durch eine Mutation am gemeinsamen Interleukin-Rezeptor-γ-gen bzw. der durch dieses Gen kodierten gemeinsamen Kette (kurz γc, Cluster of differentiation CD132), mehrere Interleukinrezeptoren nicht mehr funktionsfähig sind. Ein Beispiel ist der IL-2-Rezeptor (IL-2Rγ). Auf Grund dieser Fehler können sich aus hämatopoietischen Stammzellen (Blut-Stammzellen) keine Vorläufer-T-Lymphozyten und keine NK-ZellenH. B. Gaspar, K.L. Parsley, S. Howe, D. King, K.C. Gilmour, J. Sinclair, G. Brouns, M. Schmidt, C. Von Kalle, T. Barington, M. A. Jakobsen, H. O. Christensen, A. Al Ghonaium, H.N. White, J. L. Smith, R. J. Levinsky, R. R. Ali, C. Kinnon, A. J. Thrasher: ''Gene therapy of X-linked severe combined immunodeficiency by use of a pseudotyped gammaretroviral vector.'' In: ''The Lancet'' 9452/364/2004. S. 2181-2187 {{DOI|10.1016/S0140-6736(04)17590-9}} entwickeln. Da aber für die Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten als Stimulus TH2-Zellen (=eine "Unter-Klasse" der T-Lymphocyten) essentiell sind, ist nicht nur das zelluläre, sondern auch das humorale Immunsystem nicht arbeitsfähig, also das gesamte adaptive Immunsystem defekt. Das Gen für den Rezeptor ist am X-Chromosom lokalisiert, deshalb die Bezeichnung X-SCID. Betroffene Patienten sind anfällig für Infektionen jeglicher Art wie Lungenentzündung oder Meningitis und überleben ohne entsprechende medizinische Behandlung (oder Abschirmung in einem sterilen Zelt) nur kurz.

Diagnose


Behandlungsformen


Stammzelltransplantation
Wie bei vielen anderen Immunkrankheiten, z.B. Leukämien, wird klassischerweise eine Zerstörung des gesamten Immunsystems durch Chemotherapie durchgeführt (wobei dies hier kaum nötig ist), anschließend werden Lymphozyten aus einem geeigneten Spender implantiert, die dann quasi ein neues Immunsystem im Patienten bilden sollen.

Gentherapie
Die Gentherapie ist eine neuere, experimentelle Behandlungsmethode, die auf Grund des monogenen Charakters dieser Erkrankung (nur ein Gen betroffen) für die Behandlung von X-SCID geeignet scheint. Alain Fischer und Mitarbeiter vom Pariser Hôpital Necker des Enfants Malades führten 1999-2000 eine Gentherapie an fünf an X-SCID erkrankten Kindern durchS. Hacein-Bey-Abina, F. Le Deist, F. Carlier, C. Bouneaud, C. Hue, J.-P. De Villartay, A. J. Thrasher, N. Wulffraat, R. Sorensen, S. Dupuis-Girod, A. Fischer, M. Cavazzana-Calvo: ''Sustained Correction of X-Linked Severe Combined Immunodeficiency by ex Vivo Gene Therapy.'' In: ''The New England Journal of Medicine'' 16/346/2002. S. 1185-1193 [http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/346/16/1185 Abstract]. Dazu wurden den Patienten hämatopoietische Stammzellen (CD34-positiv) entnommen, ''ex vivo'' mit Hilfe eines Retrovirus retroviralen Vektors (aus dem ''Moloney murine leukemia virus'') Transformation (Genetik) transformiert und den Patienten wieder infundiert. Nach vier Monaten konnten in vier der fünf Patienten T-Zellen und NK-Zellen gefunden werden. Bei dem fünften Patienten gelang die Transformation nicht und an ihm musste eine HLA-inkompatible Knochenmarkstransplantation durchgeführt werden, welche nach [] auch gelang. Nachdem insgesamt bei 9 von 10 Patienten die Therapie erfolgreich war, veröffentlichten die Autoren 2003 einen ArtikelS. Hacein-Bey-Abina, C. Von Kalle, M. Schmidt, M. P. McCormack, N. Wulffraat, P. Leboulch, A. Lim, C. S. Osborne, R. Pawliuk, E. Morillon, R. Sorensen, A. Forster, P. Fraser, J. I. Cohen, G. de Saint Basile, I. Alexander, U. Wintergerst, T. Frebourg, A. Aurias, D. Stoppa-Lyonnet, S. Romana, I. Radford-Weiss, F. Gross, F. Valensi, E. Delabesse, E. Macintyre, F. Sigaux, J. Soulier, L. E. Leiva, M. Wissler, C. Prinz, T. H. Rabbitts, F. Le Deist, A. Fischer, M. Cavazzana-Calvo: ''LMO2-Associated Clonal T Cell Proliferation in Two Patients after Gene Therapy for SCID-X1'' In: ''Science'' 5644/302/2003. S. 415-419 [http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/302/5644/415 Abstract] {{DOI|10.1126/science.1088547}}, in welchem sie darauf hinweisen, dass bei zwei ihrer Patienten "''ungefähr drei Jahre nach der Gentherapie unkontrollierte exponentielle klonale Proliferation reifer T-Zellen [...] in den zwei jüngsten Patienten stattfand''". Die Autoren führten als mögliche Ursache dieser Leukämie die Integration des Vektors nahe des LMO2 Protoonkogen-Promoters an. Neuere ArbeitenN.-B. Woods, V. Bottero, M. Schmidt, C. von Kalle, I. M. Verma: ''Therapeutic gene causing lymphoma'' In: ''Nature'' 7088/440/2006. S. 1123 [http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7088/abs/4401123a.html Erster Absatz] {{DOI|10.1038/4401123a}} im Mausmodell deuten jedoch darauf hin, dass das Gen selbst onkogen wirken könnte: 33% der transformierten Mäuse bekamen nach 1.5 Jahren eine Leukämie. Die Insertionsmutagenese kann demnach nicht der einzige Grund für die Mutation gewesen sein. Die Autoren sprechen sich für Langzeituntersuchungen aus, da normalerweise Nachuntersuchungen (''follow-up studies'') nach sechs Monaten beendet werden. Gegen die Beteiligung von LMO2 bei der Onkogenese sprechen auch Untersuchungen, die zeigen, dass LMO2 keine Rolle bei der Entwicklung von Lymphocyten zu spielen scheintM. P. McCormack, A. Forster, L. Drynan, R. Pannell, T. H. Rabbitts: ''The LMO2 T-Cell Oncogene Is Activated via Chromosomal Translocations or Retroviral Insertion during Gene Therapy but Has No Mandatory Role in Normal T-Cell Development'' In: ''Molecular and Cellular Biology'' 24/23/2003. S. 9003-9013 [http://mcb.asm.org/cgi/content/abstract/23/24/9003 Abstract] {{DOI|10.1128/MCB.23.24.9003-9013.2003}}. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Gentherapie bisher nur bei Patienten ohne HLA-kompatible Spender und in wenigen Fällen angewendet wurde und wird.

Literatur
en:X-SCID Kategorie:Immunologie Kategorie:Erbkrankheit

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